一文读懂 黑色素瘤的（新）来进行治疗

德国流行病学审计师研究工作组的 van Zeijl 近期对卵巢癌的（另行）除此以外外科手术顺利进行了控制系统综述，文章登载在 European Journal of Surgical Oncology。

东欧每年有数万人临死于卵巢癌，其发病率仍逐年增长，现在 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年猎食率大致相同 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年猎食率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，手术仍是外科手术的基石，但无论如何改进术式，无论如何运主要用途手术都并不需要进一步降低猎食率，才会借助除此以外外科手术手段。

控制系统载体外科手术和免疫质子疗程法已被推测有效，研究工作者集成了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可切除卵巢癌的就其 II/III 期流行病学实验，以分析（另行）除此以外外科手术对持续性卵巢癌的。

除此以外外科手术

除此以外外科手术的流行病学实验主要集之中于在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食率 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，部分流行病学实验针对持续性 II 期患儿或 IV 期患儿。外科手术方式还包括疗程、免疫质子化外科手术、诱导、疫苗接种、效 CTLA-4 特异性、效 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 类固醇（参见所示 1）。

所示 1 卵巢癌控制系统外科手术的蓬勃发展

1． 疗程

尽管质子化率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性卵巢癌的标准外科手术提议，之中位猎食为 5.6～11 月初。由于既往研究工作样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究工作。

2． 免疫质子化外科手术

免疫质子疗程法是通过激活患儿免疫质子化控制系统、增强免疫质子化接收者来对效癌症，运用前景较佳。由于卵巢癌是免疫质子化原性最强的癌症之一，近数十年该行业研究工作广泛， 1995 年诱导 a（IFNa）被批文主要用途除此以外外科手术，2011 年开始免疫质子化缓冲区类固醇随之普及化，这些免疫质子疗程法有更高的质子化率、较短的无病猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 诱导

IFNa 外科手术之中叶卵巢癌的效果并未得到推测，FDA 批文 IFNa 主要用途除此以外外科手术是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相符合 实验（RCT），该实验揭示高施打 IFNa 都能加长无复发猎食（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相对大得多（n = 280）且研究工作揭示药物神经毒素很强。之后的 RCTs 和其他研究工作都未能推测 IFNa 能加长远期无转移猎食（DMFS）和 OS。

该药物共存争议的另一个原因就是其严重的神经毒素作用严重降低了患儿的猎食准确性。未来研究工作应致力于识别受惠于 IFN 外科手术的亚组人群，以消除无获益人群不能接受不必要的外科手术。现在发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能加长 IIb/III-N1 期和病变型患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利进行或已已完成的持续性卵巢癌除此以外外科手术的 III 期流行病学实验

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b相符合仔细观察性研究工作终点OS, RFS, QoL, 神经毒素正常R已完成时间段20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹单效

相符合1年高施打分拆IFN-a 2b终点

OS, RFS, QoL, 神经毒素

正常

C

已完成时间段

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

执行

3 年伊匹单效

相符合

治疗法

终点

OS, RFS, QoL, 神经毒素

正常

F

已完成时间段

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母单效

相符合

1 年高施打分拆 IFN-a 2b

终点

OS, RFS, QoL, 神经毒素

正常

R

已完成时间段

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

执行

1 年帕母单效

相符合

治疗法

终点

OS, RFS

正常

R

已完成时间段

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹单效和治疗法匹配纳武单效

相符合

1 年纳武单效和治疗法匹配伊匹单效

终点

OS, RFS

正常

C

已完成时间段

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

相符合

治疗法

终点

OS, RFS, QoL, 有效性

正常

C

已完成时间段

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

执行

1 年多达艾利尼或曲美替尼

相符合

治疗法

终点

OS, RFS, 有效性

正常

C

已完成时间段

2018

备注

R-征募，C-废弃，F-已完成，PEG-聚乙二醇化，IFN-诱导，

OS-总猎食，RFS-无复发猎食，QoL-猎食外科手术

2) 疫苗接种

卵巢癌疫苗接种可抑制会有的免疫质子化质子化以阻止转移。卵巢癌细胞内传多达多种并不相同的就其效原，最理想的疫苗接种是能包含所有就其效原供效原递呈细胞内（APC）识别并抑制必要的免疫质子化接收者。早期效原异质性和抑制的免疫质子化抑制相对不强，此时疫苗接种可能更好地展现作用。

利用自细胞内核产生的疫苗接种是典型的个体化外科手术，但制取这些疫苗接种耗时很长，这给同种都是疫苗接种的运用留下了三维空间。既往流行病学实验揭示现在的同种都是疫苗接种的欠佳，有些甚至可能有害，而暂时性疫苗接种前景较佳，2014 年 Wilgenhof 等利用暂时性树突状细胞内（DC）外科手术 III/IV 期术后患儿，6.4 年之中位随访期过后有 1/3 患儿无病猎食且超过 50% 的患儿幸存。

3) 效 CTLA-4 特异性

细胞内神经毒素 T 细胞内就其效原 4（CTLA-4）是免疫质子化缓冲区肽类固醇，CTLA-4 相结合 APC 能抑制 T 细胞内功能性，进而扩大患儿自身的免疫质子化质子化。伊匹单效可以阻断 CTLA-4 作用，有利于 T 细胞内诱导和增殖。流行病学医师需要警惕伊匹单效的抗抑郁药，最常见于的连带质子化还包括呕吐、胃炎、内分泌控制系统副质子化（如垂体机能有增无减、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、病变和重度眩晕。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 大多揭示伊匹单效显著降低 III-IV 期患儿之中位 OS，28.5% 的患儿哮喘得到了控制。因此东欧药品该机构（EMA）于 2011 年批文伊匹单效主要用途 III 和 IV 期不可切除卵巢癌患儿的外科手术。现在有数项流行病学实验仍在顺利进行，以研究工作并不相同施打伊匹单效针对并不相同再行患儿的。

4) 效 PD-1 特异性

更进一步临死亡复合物-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞内凹凸不平的 T 细胞内共抑制肽。正常组织之中 PD-1 与其基团 PD-L1 相结合后都能抑制过度的免疫质子化接收者，保有免疫质子化耐受。卵巢癌细胞内传多达 PD-L1 都能抑制 T 细胞内诱导和增殖，效 PD-1 特异性都能阻断这一作用。

相比伊匹单效，效 PD-1 特异性的抗抑郁药较少发生但神经毒素相当，主要的抗抑郁药还包括呕吐、胃炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌哮喘、肾炎、肾功能性有增无减以及病变、瘙痒症等皮俯神经毒素质子化。

2015 年 EMA 批文效 PD-1 特异性纳武单效和帕母单效主要用途外科手术不可切除的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，同年 FDA 批文联合运用纳武单效和伊匹单效外科手术之中叶卵巢癌。研究工作推测纳武单效显著降低 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项就其流行病学实验比较效 PD-1 特异性与效 CTLA-4 特异性或 IFNa 的，以及效 PD-1 特异性主要用途可切除之中叶卵巢癌患儿的，现在实验仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

约 50% 的卵巢癌患儿共存 BRAF 基因突变，基因突变与日照有关。激活的苏氨酸转移酶 BRAF 通过激活丝裂原诱导复合物转移酶（MAPK）自营在细胞内增殖之中展现关键作用，而 MEK 是 MAPK 自营之中下游的乙酰转移酶。

研究工作揭示 BRAF 类固醇威罗菲尼和多达艾利尼都能所致 III-IV 期 BRAF 基因突变的患儿产生强烈的接收者，但 6～8 月初后患儿会出现抗药性和哮喘重大突破，这种抗药性部分是由于 BRAF 再激活或 MEK 基因突变（参见所示 2）。

联合运用 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇都能加长 PFS 和 OS，增加质子化率。常见于的药物副质子化还包括关节痛、眩晕、脱发、恶心和呕吐，BRAF 类固醇还能所致俯损害，如病变、感光、过度角化，甚至皮俯。

所示 2 BRAF 类固醇发生抗药性的基本概念

另行除此以外外科手术

另行除此以外外科手术不仅能降低实体的病症，还能降低手术切除率和暂时性控制率，其都能通过监测质子化和术后病因顺利进行分析，对另行除此以外外科手术不接收者的患儿可以改用更适宜的执行。持续性卵巢癌的另行除此以外外科手术还处在早期阶段，以免疫质子化外科手术为主，还包括诱导、效 CTLA-4 特异性、效 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，就其流行病学实验仍在顺利进行之中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批文主要用途外科手术之中叶卵巢癌。T-VEC 都能在细胞内之中复制并刺激这些细胞内产生粒细胞内-巨噬细胞内集落刺激遗传物质（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（另行）除此以外外科手术在之中叶卵巢癌的较佳引起了广泛的瞩目，大家都在翘首期待 III 期流行病学实验的正确性结果，鉴于前期实验仔细观察到的连带事件真相严重影响患儿日常生活准确性，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食准确性的分析。

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编辑： 汪宇慧